Վարդան Մամիկոնյանը սպարապետ Համազասպ Մամիկոնյանի և կաթողիկոս Սահակ Ա Պարթևի դուստր Սահականույշի ավագ որդին է։ Ուսանել է Վաղարշապատի Սահակ-Մեսրոպյան նորաբաց դպրոցում։ 420 թվականին Կոստանդնուպոլսում Թեոդոսիոս II կայսեր հրամանով ճանաչվել է Հայաստանի բյուզանդական մասի ստրատելատ (զորավար)։
422 թվականին մեկնել է Պարսկաստանի մայրաքաղաք Տիզբոն, որտեղ Սասանյան Վռամ V Գոռ արքան նրան ճանաչել է Հայոց սպարապետ, իսկ հայ Արշակունիների թագավորության անկումից (428) հետո՝ 432 թվականին, հաստատվել է Մարզպանական Հայաստանի զորքերի սպարապետ։
Պարսից Հազկերտ II արքայի հրամանով Հայոց այրուձին 442 թվականին Վարդան Մամիկոնյանի հրամանատարությամբ կռվել է քուշանների դեմ։